十六年（庚子，公元40年）
春季，二月，征侧和她的妹妹征贰反叛。九真、日南，合浦的蛮人全都起来响应，共攻占六十五个城。征侧自立为王，建都泠。交趾郡刺史和各郡太守仅能自守。
三月，辛丑晦（三十日），出现日食。秋季，九月，河南尹张和各郡太守十余人，都因丈量土地中作弊，被逮捕入狱处死。后来，刘秀语气和缓地对虎贲中郎将马援说：“我十分悔恨先前杀了很多太守和相。”马援回答说：“他们的死和罪过相当，有什么多不多呢？只是已经死了的人，不能再复生了。”刘秀大笑。
各郡、封国的盗贼处处并起，郡县追击征剿，军队到时盗贼就散开，军队离开后又重新屯聚集结，青州、徐州、幽州、冀州四个州尤其厉害。冬季，十月，朝廷派使节到各郡、封国，听凭盗贼们自相检举攻击。
五个人共同斩杀一个人，免除五个人的罪。即使官吏畏怯逗留、逃避、故意放纵盗贼，也一律不追究，允许以擒贼讨贼立功。州、郡太守、县令县长在所辖界内有盗贼而不拘捕，或因畏惧懦弱弃城放弃职责的，全都不予处罚，只看捕获盗贼的多少来排列先后名次。仅对窝藏盗贼的人才加罪。
于是，大捕盗贼，盗贼全部解散。把他们的头领迁徙到其他郡，给他们土地，供应粮食，使他们安心生产。从此以后，放牧的牛马晚上不用牵回，城门夜间不用关闭，一片升平景象。
卢芳和闵堪派使者请求投降。刘秀封卢芳为代王，任命闵堪当代相，赏赐绸缎二万匹，让他为朝廷安抚匈奴，建立和睦的关系。卢芳上书谢恩，并说自己思念想往朝廷。刘秀下诏回答卢芳，让他明年正月来朝见。
起初，匈奴听说汉朝悬赏捉拿卢芳，因贪图得到财帛，所以送回卢芳让他投降。后来卢芳以自动归附为功，不说是匈奴所遣，匈奴单于也耻于提到当初的谋划，因而汉朝没有进行赏赐。匈奴从此大为愤恨，入境侵扰得更厉害。
马援上奏建议，应当按旧币制铸造五铢钱。刘秀赞同。百姓都因这一措施而感到方便。
卢芳入朝，南下到达昌平。刘秀下诏命他停止，改为明年朝见。
十七年（辛丑，公元41年）
春季，正月，赵孝公刘良去世。当初，怀县大姓李子春的两个孙子杀人，怀县县令赵深入追究凶犯，两个孙子自杀，李子春被捕入狱。洛阳的皇亲国戚有数十人替李子春说情，赵始终不答应。及至刘良病重，刘秀到他家探望，问他有什么话要说。
刘良说：“我一向和李子春交往深厚。现在他犯罪，怀县县令赵要杀他，我愿乞求饶他一命。”刘秀说：“官吏尊奉法律，不能歪曲。请另外说其他的愿望。”刘良不再说话。刘良去世后，刘秀追念刘良，才赦免释放了李子春，提拔赵为平原太守。
二月乙未晦（三十日），出现日食。
夏季，四月乙卯（初二），刘秀前往章陵。五月乙卯（二十一日），返回洛阳皇宫。六月癸巳（二十九日），临淮怀公刘衡去世。
盗贼李广攻陷皖城。朝廷派虎贲中郎将马援、骠骑将军段志征讨。秋季，九月，攻破皖城，斩杀李广。
郭皇后失宠，常怀有怨恨，刘秀对她很生气。冬季，十月辛巳（十九日），废黜皇后郭氏，立贵人阴氏皇后。下诏说：“这是一件异常的事，不是国家之福，不准祝福庆贺。”郅恽对刘秀说：“我听说夫妇之间的私情，做父亲的尚且不能干涉儿子，何况我们做臣子的，能够干涉君王吗？所以，我不敢说什么。
尽管如此，希望陛下考虑是否可行，不要让天下人议论社稷而已。”刘秀说：“你善于用自己的心揣度君王，知道我一定会适当处理，不会轻视天下人的反应。”刘秀封郭后的儿子右翊公刘辅为中山王，把常山郡并入中山国。封郭后为中山太后。其余九位皇子，全从公爵晋封为王。
十月甲申（二十二日），刘秀前往章陵。修葺先人墓园祭庙，祭祀旧宅，巡视田地农舍，摆设酒宴，演奏乐曲，进行赏赐。
当时刘氏宗室的伯母、姑母、婶娘们因喝酒喝得酣畅高兴，在一起说：“刘秀小时候谨慎守信，和人交往不殷勤应酬，仅知柔和而已，今天竟能如此！”刘秀听说以后，大笑说：“我治理天下，也要推行柔和之道。”十二月，刘秀从章陵回到洛阳。
这一年，莎车王贤又派使者进贡，请求设置都护。刘秀赐给贤西域都护印信绶带，以及车辆、旗帜、黄金、绵绣。敦煌太守裴遵上书说：“对于夷狄，不可以授给他们大权，而且这样做会使其他各国失望。”
刘秀于是下诏书收回都护印信、绶带，把大将军印信、绶带改赐给贤。莎车使者不肯交换，裴遵强行夺回。贤从此开始怨恨，而仍诈称是西域都护，向西域各国发送文书，各国全都服从、归附。
匈奴、鲜卑、赤山乌桓多次联合军队攻入边塞，屠杀官吏百姓，大肆掠夺。刘秀下诏任命襄贲令祭肜当辽东太守。祭肜勇猛有力，每当蛮族侵犯边境，他总是身先士卒，多次打败击退来犯者。祭肜是祭遵的堂弟。
征侧等连年为寇作乱，朝廷命长沙、合浦、交趾等郡准备车辆船只，修筑道路、桥梁，打通山间溪谷的道路，储备粮食。任命马援当伏波将军、扶乐侯刘隆当副统帅，南征交趾。
十八年（壬寅，公元42年）
二月，蜀郡守将史歆反叛，攻打太守张穆，张穆越城逃跑。宕渠人杨伟等起兵响应史歆。刘秀派遣吴汉等率领一万余人进行讨伐。
甲寅（疑误），刘秀前往长安。三月，到达蒲坂，祭祀后土神。
马援缘着大海推进，沿山开道一千余里，抵达浪泊。同征侧等交战，大败征侧，追到禁，征侧部众于是四散奔逃。
夏季，四月甲戌（十五日），刘秀返回洛阳。
戊申（疑误），刘秀前往河内郡。戊子（二十九日），返回洛阳皇宫。
五月，发生旱灾。
卢芳从昌平返回后，内心疑虑恐惧，于是再度反叛，同闵堪互相攻击，连战数月。匈奴派数百名骑兵接卢芳到塞外。卢芳留在匈奴，十余年后，病死。
吴汉征调广汉、巴、蜀三郡的部队，包围成都一百余天。秋季，七月，攻陷成都，斩杀史歆等。吴汉于是乘筏顺江而下，抵达巴郡。扬伟等惊恐瓦解。吴汉诛杀了叛军首领，把他们的党羽数百家迁到南郡、长沙，然后返回。
冬季，十月庚辰（二十四日），刘秀前往宜城。返回时，在章陵祭祀父祖。十二月，回到洛阳。
这一年，撤销州牧，设置刺史。
五官中郎将张纯和太仆朱浮上奏上建议：“按照礼制，既做某人的儿子，就应尊奉大宗，降低自己父母亲的地位。
应当撤除现在章陵的四座父祖祭庙，用陛下即位前四位先帝的祭庙代替。”大司徒戴涉等上奏：“请建立元帝、成帝、哀帝、平帝四座祭庙。”刘秀认为，按照宗族的辈份，他应是元帝的后代。