汉光武帝建武十二年（丙申，公元36年）
春季，正月，吴汉在鱼涪津打败公孙述的将领魏党、公孙永，随后包围武阳县。公孙述派遣女婿史兴救援。
吴汉迎击，打败史兴，于是进入犍为郡内。郡内各县都闭城坚守。刘秀命令吴汉径直夺取广都，占据敌人心腹。吴汉于是进军广都，占领该地，又派遣轻骑兵烧毁成都市桥。公孙述的将帅十分恐惧，日夜逃离叛变。
尽管公孙述诛杀了叛离逃亡将领的全家，还是不能禁止。刘秀一定要公孙述投降，又一次下诏告诉公孙述说：“不要因来歙、岑彭两个人被害的事而自己疑虑，现在及时投降，家族就可以保全。诏书和亲笔信，不可能屡屡得到。”公孙述始终没有投降的意思。
秋季，七月，东汉将军冯骏攻陷江州，俘获田戎。
刘秀告诫吴汉说：“成都有十余万大军，不能轻视。只可坚守广都，等待敌人来攻，千万不要和敌人一争高下。
如果敌人不敢来攻，你就移动军营逼迫他们，等到敌人精疲力尽，才可发起攻击。”而吴汉却乘着胜利，自己率领步、骑兵二万人进逼成都，离城十余里，隔江在北岸扎营，架浮桥，命副将武威将军刘尚率领一万余人在江南屯兵，军营相隔二十余里。
刘秀听说以后十分震惊，责备吴汉说：“我不久前告诫你千言万语，怎料想事到临头就乱来！你既然轻敌深入，又和刘尚分别扎营，一旦发生危急，就不再能互相顾及。敌人如果出兵牵制你，用主力攻击刘尚，刘尚失败，你也就失败了。
幸而还没有其他变故，你要火速率军返回广都。”诏书还未到达，已进入九月。公孙述果然派大司徒谢丰、执金吾袁吉率领军队大约十万人，分成二十余营，攻打吴汉；另派其他将领率领一万余人牵制刘尚，使他不能救援。
吴汉大战了一整天，兵败，退回到营垒。谢丰趁机包围。于是吴汉召集将领们，勉励他们说：“我和你们各位越过险阻，转战千里，才深入敌境，进逼城下。可是现在和刘尚分别困在两地，既然不能互相援救，大祸不可估量。我准备悄悄率军到南岸和刘尚会师，合力抵抗敌人。
如果能够同心协力，人人全力奋战，可以建立大功业；否则的话，定会一败涂地。成败的关键，在此一举。”将领们都说：“听您的吩咐！”于是犒劳士兵，喂饱战马，关闭营门，三天不出。并多多竖立旌旗，使烟火不断。入夜，吴汉悄悄率领军队与刘尚会合。
谢丰等没有发觉。第二天，兵分两路，一路在江北据守，谢丰自己率军进攻江南。吴汉投入所有兵力迎战，从早晨打到下午，大败敌军，斩杀谢丰、袁吉。于是率军返回广都，留下刘尚抗拒公孙述。吴汉把情况一一向刘秀报告，深刻地谴责自己。
刘秀回答说：“你回到广都，最恰当不过。公孙述必定不敢绕过刘尚而攻打你。他如果先攻打刘尚，你从广都救援，五十里的路程，出动全部步兵骑兵赶赴，这时正是敌军危险困顿的时候，打败他们是必定的！”
自此，吴汉和公孙术在广都和成都之间交战，八战八胜，东汉大军终于进入成都外城。臧宫占领绵竹，又攻陷涪城，斩杀公孙恢。又接连攻克繁县、郫县，和吴汉大军在成都会师。
李通想避开权势，请求退休。过了两年，刘秀才允许他交出大司空的印信绶带，要他以特进身分参加朝会。后来，有关部门上奏章请封皇子爵位，刘秀感念李通首先拥戴他谋划大事功绩，当天，封李通的幼子李雄为召陵侯。
公孙述危困窘迫，对延岑说：“事情应当怎么办？”延岑说：“男子汉应当死里逃生，怎么能坐着等死？财物容易聚敛，不应爱惜。”
于是公孙述散发所有的黄金、绢帛，招募敢死队五千余人分配给延岑。延岑在成都市桥先布疑阵，树立旌旗，擂鼓向东汉军队挑战。同时悄悄派出奇兵绕到吴汉军队的后面，打败吴汉军。
吴汉堕马落水，抓着马尾才脱离险境。吴汉的军队只剩下七天用的粮草，秘密准备战船，打算撤退。蜀郡太守南阳人张堪听说以后，火速前往求见吴汉，陈述公孙述必然灭亡、不应退军的策略。吴汉接受他的意见，于是故意示弱，挑动敌人出战。冬季，十一月，臧宫进驻成都咸阳门。
戊寅（十八日），公孙述亲自率领数万人攻打吴汉，派延岑抗击臧宫。双方展开大战，延岑三战三胜，从早晨打到中午，官兵得不到饭食，全都感到疲劳。吴汉于是派遣护军高午、唐邯率领精锐部队数万人攻打公孙述，公孙述的军队大乱。
高午直奔阵前，猛刺公孙述，公孙述胸被刺穿，掉下战马，左右将他抬入城中。公孙述把军队交给延岑，当夜去世。第二天，延岑献城投降。辛巳（二十一日），吴汉诛杀公孙述的妻子儿女，屠杀公孙氏家族，长幼不留。
并将延岑灭族，然后纵兵大肆掳掠，焚烧公孙述宫室。刘秀听说以后大怒，因此谴责吴汉。又谴责刘尚说：“成都城投降已经三天，官民都服从归顺。连同孩子和母亲，人口数以万计，一旦纵兵放火，听到的人都会酸鼻掉泪。
你是汉宗室子弟，又曾经当过官吏，怎么忍心做出这种事！仰视苍天，俯视大地，比较秦西巴释放小鹿、乐羊吃他儿子的肉羹，这两个人谁仁义？你们真是失掉了斩杀敌将、拯救百姓的道义！”
当初，公孙述征召广汉人李业当博士，李业坚持说有病而不肯接受。公孙述因不能把李业召来而感到羞耻，派大鸿胪尹融拿着诏书胁迫李业：“你如果接受职位就封公侯，如果不接受职位就赐予毒酒。”尹融解释说：“当今天下分崩离析，谁知道什么是是和非，而敢用区区身体去试探不可测的深渊？
朝廷仰慕您的名望品德，给您留下官位，到现在已七年了。四季进贡的山珍美味，不会忘记送给您。您应该让奉知己，下为子孙，性命和名誉都可保全，这样做不是上策吗？”李业于是叹息说：“古人说，危险之邦不进入，混乱之邦不居住，我正是为了这个缘故。君子遇到危险而肯献出生命，为什么竟用高官厚禄引诱呢？”
尹融说：“应该叫家人来商量。”李业说：“大丈夫决心断绝仕途已经很久了，为什么要和妻子儿女商量？”于是饮毒酒而死。公孙述耻于背上杀死贤才的名声，派使者吊丧祭祀，赠送一百疋绢帛助丧。李业的儿子李逃跑，推辞不接受。公孙述又聘请巴郡人谯玄，谯玄不接受任命。
公孙述也派使者用毒药相威胁。太守亲自到谯玄家拜访，劝他动身，谯玄说：“坚持我的志向，保全我的气节，死又有何遗憾！”于是接受毒药。谯玄的儿子谯瑛通哭，向太守磕头，情愿捐献家产一千万钱，以赎父亲的死罪。太守为此请示公孙述，公孙述应允。
公孙述又征召蜀郡人王皓、王嘉，怕他们不来，先拘捕他们的妻子儿女。使节对王嘉说：“赶快整理行装，妻子儿女可以保全。”王嘉回答说：“狗、马还认识主人，何况人呢？”王皓先自刎而死，使者用首级上报。公孙述大怒，于是诛杀王皓的家属。王嘉听说后叹息说：“我走在后面了！”
于是面对使节用剑自杀而死。犍为郡人费贻，不肯做公孙述的官，身涂油漆成为癞疮，假装疯狂以逃避做官。同郡人任永、冯信全都假托患青光眼而辞谢征召。刘秀平定蜀地后，下诏追赠常少为太常，追赠张隆为光禄勋。谯玄已经去世，用羊、猪各一头祭祀，命令当地官府还给他家赎死的钱。
在李业家所居地的里门刻石，表彰他的节操。征召费贻、任永、冯信，正巧任永、冯信病逝，只有费贻官至合浦太守。刘秀因公孙述的将领程乌、李育有才干，一齐提拔任用。于是蜀地上下喜悦，百姓无不归顺。