十一年（乙未，公元35年）
春季，三月己酉（初九），刘秀到南阳。又到章陵。庚午（三十日），回到洛阳皇宫。
岑彭驻屯津乡，几次攻打田戎等，不能取胜。刘秀派遗吴汉率领诛虏将军刘隆等三位将领，征调荆州军队共六万余人、骑兵五千人，与岑彭在荆门会师。岑彭武装战船数千艘，吴汉因为各郡派来的水兵消耗粮食太多，打算遣散。
岑彭认为公孙述的兵力强盛不能遗散，上书说明情况，刘秀答复岑彭说：“大司马习惯用步兵骑兵，不懂水战。荆门方面的事，全凭征南大将军岑彭作主。”
闰三月。岑彭在军中招募攻击浮桥的战士，下令先登上浮桥的，给予上等奖赏。于是偏将军鲁奇应募前行。当时东风刮得十分猛烈，鲁奇的船逆流而上，直冲浮桥。
但密排在江中的木柱装有反拉的杷钩，钩住鲁奇的船进退不能。鲁奇等乘势作殊死战斗，便掷火炬焚烧浮桥。风狂火烈，桥楼烧毁崩塌。岑彭率领全军顺风并进，所向披靡。公孙述的军队大乱，落水淹死数千人。岑彭斩杀任满活捉程泛；田戎逃跑，据守江州。
岑彭奏请刘秀任命刘隆为南郡太守，自己率领辅威将军臧宫、骁骑将军刘歆，长驱直入江关。下令军中，不得掳掠。军队所到之处，百姓们都奉献牛肉美酒迎接慰劳大军。岑彭一再推辞，不肯接受。百姓大喜，争着打开城门归降。
刘秀下诏，任命岑彭代理益州牧；攻下某郡，则兼任某郡太守，岑彭如果离开某郡，就把太守的职位交付后面接防的将领岑彭挑选属官作为益州的代理行政官员。岑彭抵达江州，因为江州城池坚固粮食充足，难以很快攻陷便留冯骏看守，自己乘胜直指垫江县，攻占平曲，获得稻米数十万石。吴汉留在夷陵，乘坐只露桨楫的战船，继续前进。
夏季，先零羌部落侵犯临洮。来歙举荐马援当陇西太守。马援率军进击，大败先零羌部落。
公孙述任命王元为将军，命他和领军环安在河池御敌。六月，来歙和盖延等进攻王元环安，大败敌军。于是攻克下辨，乘胜前进。蜀人十分恐慌，派刺客行刺来歙，来歙未死，命人紧急召来盖延。盖延看到来歙，伏地哀痛，不能抬头仰视。
来歙斥责盖延说“你怎么敢这个样子！现在我被刺客刺中，不能报效国家，所以叫你来，要把军事托付给你，你反而学小儿女那样哭吗！刀虽然在我身上，我就不能用兵杀了你吗？“盖延收住眼泪，勉强起身接受嘱托来歙亲手书写奏章，说：“我在深夜时，不知被什么人刺伤，中了要害。我不敢痛惜自己，深恨没有尽到职责，给朝廷带来羞辱。治理国家以能够任用贤才为根本，太中大夫段襄，正直刚强，可以重，望陛下裁决明察。
此外我的兄弟不贤，最终恐会获罪，请陛下可怜他们时常教诲监督。”写罢，扔掉笔，拔出凶器，气绝身亡。刘秀听到消息，极为震惊，一面看奏章，一面流泪。任命扬武将军马成代理中郎将，接替来歙。来歙的灵车运回洛阳。刘秀乘车，身穿丧服亲自吊丧、送葬。
赵王刘良跟随刘秀为来歙送葬回来，进入夏城门，和中郎将张邯争夺道路，呵斥张邯掉转车头；又责骂守卫城门的门候，罚他往前走数十步。司隶校尉鲍永弹劾刘良：“刘良不守藩臣的礼节，犯了大不敬之罪。”
刘良是尊贵显要的皇族，而鲍永弹劾他，朝廷对鲍永肃然起敬。鲍永任命扶风鲍恢当都官从事。鲍恢也刚正不屈，不畏强权显贵。刘秀常说：“皇亲贵戚姑且收敛，以避开二鲍鲍永到霸陵巡查途经刘玄坟墓，下拜哭泣尽哀才离开向西到达扶风，杀牛祭奠苟谏的坟墓。
刘秀知道后，心里不痛快，问公卿说：“奉皇帝的使命，做这样的事，怎么样呢？”太中大夫张湛回答说：“仁，是行为的宗旨；忠，是道德的主宰。仁者不忘故旧，忠者不忘君王，鲍永的行为是高尚的。”刘秀的不满才消除。
刘秀将亲率大军征讨公孙述。秋季，七月，抵达长安。
公孙述派将领延岑、吕鲔、王元、公孙恢调动所有的兵力，据守广汉和资中。又派将领侯丹率领二万余人据守黄石。岑彭命臧官率领归降土兵五万人，沿涪水而上到平曲，对抗延岑。岑彭自己率领军队从垫江乘船由长江而下返回江州，又逆都江而上，袭击侯丹，大破敌军。然后日夜兼程，急行军二千余里，径直攻陷武阳。
又派出精锐骑兵，疾驰袭击广都，离成都数十里。攻势如暴风骤雨，兵锋所至，公孙述的军队全都奔逃四散。当初，公孙述听说东汉军队在平曲，所以派大军迎击。等到岑彭进抵武阳县，绕到延岑军队的背后，蜀地之人震骇。公孙述大惊，用杖敲打地面，说：“怎么这样神速！”
延岑在沅水布下大军。臧宫人多粮少，粮草等物资运输不继，投降的官兵都想逃散背叛，当地郡县城邑又重新屯聚堡垒自守，以观望成败输羸。臧宫想率军撒退，恐怕会引起大规模反叛。正巧刘秀派谒者带兵到岑彭那里，有战马七百匹。臧宫假传圣旨，全部收取充实自己。不分昼夜地进军，树起许多旗帜，登上山头擂鼓呐喊。
右岸是步兵，左岸是骑兵，护卫着战船推进，呼喊声震动山谷延岑想不到东汉的军队会突然到来，登上山头眺望，大为震恐。臧宫趁机纵兵攻击，大败敌军，斩首淹死的有一万余人，水流都因此变得混浊了。延岑逃奔成都，他的军队全都投降，臧宫夺得延岑所有的兵马珍宝。于是乘胜追击败兵，投降的公孙述军队数以十万计。大军抵达阳乡，王元率部众投降。
刘秀给公孙述写信，陈述利害祸福，表示坚决信守的承诺。公孙述看信叹息，把它给亲信传阅。太常常少、光禄勋张隆全都劝公孙述投降。公孙述说：“一废一兴，都是天命，岂有投降的天子呢左右不敢再说话。常少张隆都因过度忧虑而死。
刘秀从长安返回洛。
冬季，十月，公孙述派刺客谎称是逃亡的奴仆，归降岑彭，在夜间刺杀了岑彭。太中大夫、监军郑兴统领他的军队，等待吴汉率军赶到后移交。岑彭治军严格，秋毫无犯。公孙述封的邛谷王任贵听说了岑彭的威望信誉，从几千里之外派使者来投降。正赶上岑彭已被杀害，刘秀把任贵所献的礼品全都赐予岑彭的妻子儿女。蜀郡人为岑彭立庙来祭祀他。
东汉将军马成等攻陷河池，于是平定武都郡。先零部落和其他羌人部落共计数万人，屯聚起来，进行侵扰掠夺，据守在浩隘。马成和马援深入其地讨伐，大败羌人。把投降的羌人迁徙安置在天水、陇西、扶风。
这时，朝臣们认为，金城郡破羌县以西路途遥远，盗贼又多，主张放弃。马援上书说：“破羌县以西，城多坚固，易于固守。那里土地肥沃，灌溉方便。如果让羌人占有湟中地区，就会为害不止，不可以放弃。”刘秀同意。老百姓回归的有三千余人。马援为他们设置官吏，修缮城郭，筑起坞堡亭候，开挖沟渠，鼓励耕田放牧，郡中人民安居乐业。马援又招抚塞外的氐人、羌人，使他们都来归附，并奏请刘秀恢复他们侯王首领称号。刘秀全都赞同。于是命马成班师。
十二月，吴汉从夷陵率领三万大军，逆长江而上，讨伐公孙述。
郭汲担任并州牧，经过京城洛阳，刘秀询问他为政的得失，郭汲说：“选拔补充各级官吏，应当从全国这个大范围选取贤能和俊杰，不应专用陛下的那些南阳郡同乡。”这时担任官职的很多都是刘秀的同乡或故旧，所以郭汲谈到这一点