延岑再次叛变，包围南郑。汉中王刘嘉兵败逃跑，延岑于是占据汉中随后进攻武都，被原刘玄的柱功侯李宝打败，延岑逃往天水。
公孙述派遣将领侯丹夺取南郑。刘嘉收容散兵，得到数万人，用李宝为宰相，从武都向南袭击侯丹，战斗失利，军队退回河池、下辨。又同延岑连打了几仗。延岑领兵向北，进入散关，抵达陈仓。刘嘉追击，打败延岑。公孙述又派将军任满从阆中下江州，向东占据关，于是全部占有益州地区。
辛卯（疑误），刘秀返回洛阳。
三月乙未（疑误），刘秀实行大赦。
更始朝在南方未投降的大将还有很多。刘秀召集将领们商议出兵的事，用檄书敲打地面，说：“郾城最强，宛城其次，谁承担此任攻击这两个地方？”
贾复不加思索地说：“我请求攻打郾城。”刘秀笑着说：“执金吾攻郾城，我还有什么可担心的！大司马应去攻宛城。”于是派遣贾复攻打郾城。贾复破城，尹尊投降。又向东攻打更始朝淮阳太守暴汜，暴汜投降。
夏季，四月，虎牙大将军盖延统率驸马都尉马武等四位将军进击刘永，打败刘永。于是把刘永围困在睢阳。原更始朝将领苏茂叛变，杀淮阳太守潘蹇，占据广乐，向刘永称臣。刘永任用苏茂当大司马，封淮阳王。
吴汉攻打宛城。宛王刘赐带着刘玄的妻子儿女到洛阳投降。刘秀封刘赐为慎侯。刘秀的叔父刘良、族父刘歙、堂兄刘祉全从长安来到洛阳。甲午（初二），刘秀封刘良为广阳王，封刘祉为城阳王；又封哥哥刘的儿子刘章为太原王、刘兴为鲁王。刘玄的三个儿子刘求、刘歆、刘鲤全封为侯爵。
邓王王常归降。刘秀见到他非常高兴，说：“我看到王廷尉，不担心南方了。”任命王常为左曹，封山桑侯。
五月庚辰（十九日），刘秀封族父刘歙为泗水王。
刘秀因为贵人阴丽华性情温柔宽厚，想立她为皇后。阴贵人因为郭贵人已有儿子，始终不肯承受这一封号。六月戊戌（初七），刘秀封贵人郭氏为皇后，以她生的儿子刘强为皇太子。实行大赦。
丙午（十五日），刘秀封泗水王的儿子刘终为淄川王。
秋季，贾复南下，进攻召陵、新息，占领了两地。贾复的部将在颍川杀人，颍川太守寇恂将其捕获，囚禁狱中。当时新的秩序还在创建，军人触犯法律，大多互相包容，而寇恂将那个部将在街市上处死。
贾复以此为耻辱，回来时经过颍川，对左右说：“我和寇恂同样都是将帅，而我却被他所欺侮。今天见到寇恂，我一定要亲手给他一剑！”寇恂知道贾复的打算，不想和他见面。寇恂姐姐的儿子谷崇说：“我是一名武将，能够佩带宝剑在旁边侍候。一旦有变化，足可以抵挡。”寇恂说：“不能这么做。
从前蔺相如不畏惧秦王而受屈于廉颇，那是为了国家。”于是下令所属各县，预备丰盛的供应，储存含渣的酒浆。执金吾的军队进入颍川境内，每人全都是两份饮食。寇恂出城在道上迎接贾复，然后声称有病返回城内。贾复率军要追寇恂，而官兵们都喝醉了，于是只好过境而去。
寇恂派谷崇到洛阳把情况向刘秀汇报，刘秀于是征召寇恂。寇恂到达洛阳，被引见刘秀。当时贾复已先在座，想起身回避。刘秀说：“天下还未安定，两虎怎么能私下相斗！今天我替你们调解。”于是两人并肩而坐，都非常高兴，随后乘一辆车出宫，结为好友而离去。
八月，刘秀亲自统率众将领征讨五校军。丙辰（二十六日），到达内黄。在阳大败五校军，接收投降的部众五万人。
刘秀派遣游击将军邓隆协助朱浮讨伐彭宠。邓隆的军队在潞城南屯驻，朱浮的军队在雍奴屯驻，然后派官吏向刘秀奏报军情。刘秀看过文书，非常生气，对那个充当专使的官吏说：“官营相距一百里，这种形势怎么能够相互支援！等你回去，驻扎在北面的潞城的军队必定吃了败仗。”彭宠果然派遣轻装部队攻袭邓隆的军队，大败邓隆军。朱浮离得远，结果无法相救。
盖延包围睢阳数月后，攻克睢阳。刘永逃到虞县，虞县人反叛，杀了刘永的母亲和妻子。刘永和部下数十人逃往谯县。苏茂、佼强、周建集合大军三万余人来救刘永。盖延和他们在沛县西交战，大败苏茂等人。刘永、佼强、周建逃跑，据守湖陵，苏茂逃回广乐。盖延于是平定了沛、楚、临淮三郡。
刘秀派太中大夫伏隆持符节出使青州、徐州，招降刘永统治下的各郡、各封国。青州、徐州的盗寇听说刘永失败，全都惊惶恐怖，请求归降。张步派他的属官孙昱跟随伏隆到洛阳，奉上奏章，献上鳆鱼。伏隆是伏湛的儿子。
堵乡人董沂在宛城反叛，捉住南阳太守刘。扬化将军坚镡进攻宛城，攻陷宛城。董逃回堵乡。
吴汉夺取南阳各县，在经过的地方，多有侵暴行为。破虏将军邓奉请求回新野省亲，他对吴汉抢劫他的乡里十分愤怒，于是叛变，击溃吴汉的军队，在阳屯据，同各路贼寇联合起来。
九月壬戌（初二），刘秀从内黄返回洛阳。
陕县贼寇苏况攻破弘农。刘秀派景丹征讨。正赶上景丹去世，便改派征虏将军祭遵攻打弘农、柏华、蛮中等地贼寇，把他们全部荡平。
赤眉军打算向西去陇地，隗嚣派遣将军杨广迎击。打败赤眉；又乘胜追击，在乌氏、泾阳一带击败赤眉。赤眉抵达阳城、番须地区，天降大雪，把坑坑谷谷都填满了，很多士兵冻死。于是又返回来，挖掘西汉的皇陵，掠取其中的财宝。
凡是用玉衣装殓的尸体，大都栩栩如生。贼寇于是侮辱了吕后的尸体。邓禹派兵在郁夷攻打赤眉，反被赤眉打败。邓禹于是撤军，抵达云阳。赤眉又进入长安。延岑驻扎在杜陵，赤眉将领逢安攻打延岑。邓禹因逢安的精兵离开长安，便率军袭击长安。恰巧谢禄的救兵赶到，邓禹战败逃跑。延岑攻击逢安，逢安大败，死十余万人。
廖湛率领十八万赤眉军进攻汉中王刘嘉。刘嘉和廖湛在谷口交战，廖湛大败，刘嘉亲手杀死廖湛，于是到云阳筹备军粮。刘嘉妻子的哥哥新野人来歙，是刘秀姑姑的儿子，刘秀派邓禹招降刘嘉。刘嘉依靠来歙的关系到邓禹的营垒归降。刘嘉的宰相李宝态度傲慢，邓禹斩杀李宝。
冬季，十一月，刘秀任命廷尉岑彭当征南大将军。刘秀在大会群臣时，指着王常对群臣说：“此人率领下江将领辅佐保卫汉朝，心像金石一般坚硬，真是忠臣呵！”当天，任命王常为汉忠将军，派他和岑彭率领建义大将军朱祜等七位将军征讨邓奉、董。岑彭等先攻打堵乡的董，邓奉出兵援救董。朱祜战败，被邓奉俘获。
铜马、青犊、尤来等贼军残部共同拥立孙登当皇帝。孙登的部将乐玄杀死孙登，率领部众五万多人投降刘秀。
邓禹自从冯叛变后，声望逐渐降低，再加上缺乏军粮，和赤眉军交战屡次不利，归附他的人逐渐离散。赤眉军和延岑军同时在三辅地区横暴作乱，郡县的大家族各自集结兵众自保，邓禹无能为力。刘秀于是派遣偏将军冯异接替邓禹讨伐赤眉等贼军。
刘秀送冯异到河南，告诫冯异说：“三辅地区遭受王莽、更始的灾难，又加上赤眉、延岑的暴行，生灵涂炭，没有地方哀告倾诉。将军现在奉命讨伐叛逆，对那些投降的营寨，将其首领送到京城洛阳，遣散小民，让他们回家耕田种桑；摧毁营寨堡垒，使他们不能再聚集起来。出征讨伐并不是一定要夺取土地、屠杀城池，关键在于平息叛乱、安抚百姓而已。
将领们不是不善于战斗，但喜好掳掠。你本可以驾驭部众，要常常告诫自己，不要给郡县的百姓造成痛苦！”冯异叩头，接受命令，率军向西进发。他在所经过的地方传播威望和信誉，很多盗贼投降。
臣司马光曰：从前，西周时代的人称颂周武王的恩德说：“宣扬令人怀念的美德，我的追求只是天下安定。”这是说君王的军事行动，目的仅在于传布威望美德，使人民安乐而已。刘秀所以能夺取关中，所用的就是这个原则。
这难道不是美好的事吗？刘秀又下诏征召邓禹回洛阳，说：“要慎重，不要同穷途末路的敌人争高低！赤眉军断粮，自然会来东方。我们以饱食等待饥饿，以安逸等待疲劳，折断策马用的杖便可抽打他们，大家不用担心。不许再轻率进攻！”
刘秀任命伏隆当光禄大夫，又派他出使到张步处，任命张步当东莱太守，并同新任命的青州牧、太守、都尉一起东下。刘秀授权伏隆可以自行任命县令、县长及其以下的各级官员。
十二月戊午（三十日），刘秀发布诏令：凡被王莽新朝废除的刘氏皇族列侯，全都恢复原来的封国。
三辅地区发生了严重的饥荒，出现人吃人的现象。城郭全空，白骨遍野。生存下来的人往往聚在一起兴筑营寨自保，各自坚壁清野。赤眉军掳掠不到东西，于是领兵东归，部众还有二十余万，一路上又纷纷逃散。刘秀派遣破奸将军侯进等驻屯新安，派遣建威大将军耿等驻屯宜阳，以截断赤眉军的归路。
他命令将领们说：“贼寇如果向东逃跑，可率宜阳部队去与新安部队会师；贼寇如果向南逃跑，可率新安部队去与宜阳部队会师。”冯异和赤眉军在华阴遭遇，互相对抗六十余天，交锋数十次，赤眉军将士有五千余人投降。