从温宿国出发，穿过乌孙王国，进入康居王国边界，挺进到阗池西岸。而这时康居王国的副王抱阗，率领数千骑兵，在赤谷城东方攻击乌孙王国大昆弥地区，屠杀及俘虏千余人，抢走牛、羊、马等大批牲畜，然后从后面追上汉军，夺取汉军后部的大批辎重。陈汤命西域兵迎战，杀四百六十人，夺回抱阗所掳掠的乌孙百姓四百七十人，交给大昆弥。而夺回的马匹、牛、羊，则留下来作为军队食物。
又逮捕到抱阗手下的贵族伊奴毒。进入康居王国东部国界后，陈昆汤严明军纪，不准烧杀抢掠。秘密召康居王国的贵族屠墨来会晤，向他展示汉朝的威力与决心，摆下酒筵席，共同盟誓，然后送他回去。大军继续挺进，在距新筑的单于城约六十里处，安营扎寨。
这时，又俘虏康居王国另一贵族具色子男开牟，让他作向导。具色子男开牟是屠墨的舅父，也痛恨郅支单于的凶暴。汉朝军队于是对郅支单于内部的情况，了如指掌。第二天，大军继续挺进，距单于城三十里，扎营。
郅支单于派使节前来询问：“汉朝军队到这里来的目的何在？”汉军的官员回答说：“你们单于曾经上书汉朝皇帝，说：‘居住环境困苦，愿意归降强大的汉朝，亲身到长安朝见。’皇帝怜悯单于放弃幅员广大的国土，委屈地住在康居，所以派遣都护将军，率军前来迎接单于及妻子儿女。恐怕单于的左右惊动，所以没有敢于直接到达城下。”
双方使节来往了几次之后，甘延寿、陈汤出面，责备郅支单于的使节说：“我们为了单于，不远万里来到此地，然而，一直到今天，他还没有派出一位名王、显贵，前来晋见都护将军，接受命令而供事，为什么单于对大事这么疏忽，不讲主人待客人的礼节？我们从遥远的地方到此，人马困乏已极，而粮草又快用完，恐怕连回程都不够用，请单于跟大臣们慎重考虑。”
次日，大军挺进到都赖水畔，在距单于城三里外扎营，构筑阵地，遥望单于城上，五色旗帜迎风飘扬，数百匈奴人披甲戴胄，登上城楼守备。
又从城中冲出一百余名骑兵，往来奔驰城下。一百余名匈奴步兵，在城门两侧，结成“鱼鳞阵”，正作战斗演习。城上守军还向汉朝军队挑战：“来打吧！”一百余名匈奴骑兵直冲汉营，汉营的强弩全部拉满，箭矢外指。匈奴骑兵不敢攻击，撤退。
强弩部队射击城门外操练的匈奴骑兵、步兵，匈奴兵全部退入城内。甘延寿、陈汤下令总攻：“听到鼓声，都直扑城下，四面包围，各军记住所分配的位置，开凿洞穴，堵塞射击孔。盾牌在前，戟弩在后，仰射城楼上的守军。”
攻击开始，城楼上的匈奴守军退下逃走。土城之外，还有由两层木樯构成的重木城。匈奴人由木城射击，使汉朝远征军多有伤亡。于是远征军以薪纵火，焚烧木城。入夜，匈奴守军骑兵数百名突围，汉军予以迎头痛击，箭如雨下，全部歼灭。
当初，郅支单于听说汉朝军队到达，打算离开此城。可是，怀疑康居王对他怨恨，与汉朝勾结，里应外合，又听说乌孙王国等西域各国，都派出军队，自以为无处可以投奔。所以，他已逃出单于城，却又返回，说：“不如坚守。汉朝军队远征万里，不可能持久进攻。”
郅支单于全身披甲，在城楼上指挥作昆战。他的阏氏、夫人共数十名，也都用弓箭射城外的汉军。汉朝的弩兵射中郅支单于的鼻子，而他的夫人也多有死亡。郅支单于于是从城楼下来。午夜之后，木城被攻破，木城中的匈奴军退入土城，登上城头，呼号呐喊。
这时，康居王国一万余人的骑兵援军来到郅支城附近，分散在十余处，环绕城的东西南北四面部署，跟城上的匈奴守军互相呼应。乘着夜色，多次向汉朝军队的营地冲击，然而不能得手，每次都退下来。
天将亮时，四面火起，官兵振奋，乘火势大喊，钲鼓之声动地。康居军队再向后撤。汉朝军队推举盾牌，从四面同时冲入土城中。郅支单于率匈奴男女一百余人逃入王宫，汉朝军队纵火焚烧王宫，官兵争先冲入，郅支单于身受重伤而死。军候假丞杜勋，砍下郅支单于人头。
在王宫中搜出汉朝使臣的节两只以及谷吉等携带的写在帛上的书信。凡是抢掠的财物，都归抢掠者所有。斩阏氏、太子、名王及以下共一千五百一十八人，生擒一百四十五人，投降的一千余人，分配给领兵共围单于的西域十五个国王。
四年（丙戌，公元前35年）
春季，正月，郅支单于的人头被送到长安。甘延寿、陈汤上书说：“我们曾经听说，天下的大道理莫过于统一。从前有唐尧、虞舜，今有强大的汉朝。匈奴呼韩邪单于已成为我们北方的藩属，只有郅支单于背叛汉朝，没有伏罪。
他逃亡到大夏王国以西，认为强大的汉朝不能使他称臣归顺。郅支单于对百姓残忍狠毒，巨大的罪恶上通于天。臣甘延寿、陈汤，率领仁义的军队，替天讨伐，幸赖陛下神异威灵，阴阳配合，天气晴明，攻破敌阵，打败敌人，斩杀郅支单于及名王以下。
应该把郅支单于的头悬挂在长安槁街蛮夷馆舍之间，以昭示万里，胆敢冒犯强大汉朝的，距离虽远也必诛杀！”丞相匡衡等认为：“现在春季，正是掩埋尸骨之时，不应悬挂人头。”元帝下令悬挂郅支单于的头示众十日，然后掩埋。并祭告位于郊外的祖先祭庙，大赦天下。满朝文武向元帝祝贺，举行酒宴。
六月甲申（初五），中山王刘竟去世。刘竟是元帝的幼弟，跟皇太子刘骜年龄相仿，在一起游玩、读书，一起长大。刘竟去世后，刘骜前往吊丧。
元帝看到太子，怀念幼弟，悲哀不能自制。可是已经走到面前的太子，却并不悲哀，元帝对此非常怨恨，说：“天下哪有一点慈爱心肠都没有的人，可以继承祖宗祭庙香火，做人民父母的？”这时，驸马都尉、侍中史丹，正充当太子刘骜的监护人。
元帝责备史丹，史丹脱下官帽，请罪说：“我确实看见陛下哀痛中山王，以致身体瘦损。前些时，太子应当进见，我暗中嘱咐他，不要流泪哭泣，免得引起陛下伤感。罪过在我，我应该被处死。”元帝认为史丹说的是事实，才息怒。
蓝田发生地震，山崩，霸水壅塞。安陵堤岸崩塌，泾水壅塞，向西逆流。
五年（丁亥，公元前34年）
春季，三月，大赦天下。
夏季，六月庚申（十七日）恢复刘据的陵园戾园。
壬申晦（二十九日），出现日食。
秋季，七月庚子（二十八日），恢复太上皇祭庙、陵园及原庙，恢复昭灵后、武哀王、昭哀后、卫思后的陵园。当时元帝卧病，长时间不能痊愈，认为是祖宗发怒谴责，所以将以上祭庙、陵园全部恢复。但各郡、各封国的祭庙却废除了。本年，元帝改封济阳王刘康为山阳王。
匈奴呼韩邪单于得到郅支单于已被诛杀的消息，既高兴，又恐惧。于是，向汉朝皇帝上书，请求入朝觐见。
竟宁元年（戊子，公元前33年）
三月癸卯（疑误），恢复孝惠皇帝祭庙陵园、孝文太后陵园、孝昭太后陵园。
当初，中书令石显，曾经打算把姐姐嫁给甘延寿，甘延寿拒绝。等到昆甘延寿打败郅支单于，返回长安，丞相、御史也对假传圣旨这件事深恶痛绝，对甘延寿的功勋并不赞许。
而陈汤又一向贪财，把在外国掳掠的金银财宝带入塞内，违反了多项法令。司隶校尉用公文通知沿途郡县，逮捕陈汤的部下，加以审问。陈汤上书元帝说：“我和我的部下…