武成元年（559年）八月的那场盛大册后典礼，对于独孤皇后而言，并非生命的加冕礼，而更像是一曲绚烂而急促的终场挽歌。凤冠霞帔的荣光，未能驱散她眉宇间凝结的愁云，也无法温暖她那颗被哀伤浸透的心。皇后的尊号，如同一个华丽而冰冷的金丝牢笼，将她最后一点生机也紧紧束缚。
正式成为皇后之后，她的身体状况急转直下。史书对于她的具体病因和症状记载含糊，只以“寝疾”或“崩”一笔带过，这为后世留下了推测的空间。综合她的人生轨迹与时代背景，其早逝的原因很可能是多重打击下的身心崩溃。
首先，也是最主要的，是 “忧思成疾” 。父亲独孤信的冤死，是她生命中无法愈合的创伤。这种丧亲之痛混合着对家族命运的无助感，以及对凶手宇文护的恐惧与愤恨，日夜啃噬着她的精神。她虽母仪天下，却连为父亲公开申冤都无法做到，这种巨大的压抑和内心的冲突，最是耗损心神。中医理论素有“忧伤肺，思伤脾”之说，长期处于极度忧郁和思虑过度的状态，必然导致气血亏虚，免疫力下降，最终百病丛生。
其次，存在 孕期健康恶化 的可能性。一些后世学者和研究推测，独孤皇后在生命的最后阶段可能怀有身孕。在那种精神高度紧张、营养可能因心境不佳而摄入不足的情况下，孕期反应会更为剧烈，身体负担也更大。如果遭遇难产，在以当时的医疗条件，无疑是鬼门关前走一遭。即便不是难产，长期的忧惧对胎儿和母体的影响也是致命的。若此说成立，那么她的离世，则更添一层未能为宇文毓留下子嗣的遗憾与悲情。
再者，不能完全排除 政治迫害的阴影 。尽管宇文护已大权在握，但一位深受皇帝爱重、且背后仍有独孤家族潜在影响力的年轻皇后，终究是他的心腹之患。他是否会使用某些隐秘的手段，例如在饮食药物中做手脚，或者利用宫廷压力对其进行精神上的摧残，虽无实证，但在那个残酷的权力斗争中，这种可能性始终存在。她的病，在某种程度上，就是政治斗争投射在个体身上的恶疾。
在她生命最后的三个月里，宇文毓无疑是最为心痛与焦虑的人。他延请天下名医，珍奇药材源源不断地送入宫中，却终究无力回天。他尽可能多地陪伴在病榻前，握着妻子日益消瘦的手，试图用自己的温度留住那逐渐消逝的生命。我们可以想象那些最后的对话，必定充满了生离死别的哀恸与不舍。独孤皇后或许会强撑精神，嘱托丈夫保重龙体，隐忍以待时机；她或许会提及远方的妹妹们，流露出对家族未来的隐约期盼与牵挂；她甚至可能在弥留之际，眼前会浮现出那个后来开创大唐盛世的、年幼的外甥李渊的身影，虽然此刻无人能预知这层血缘关系在未来将焕发出何等的光彩。
武成元年（559年）冬，大概在十月或十一月，在位仅三个月的敬皇后独孤氏，在长安皇宫溘然长逝，香消玉殒，年仅三十岁左右。她的死，给宇文毓带来了毁灭性的打击。他悲恸不已，追封她为“敬皇后”，谥号中的“敬”字，饱含了他对妻子品德所有的敬爱与追思。他坚持将她葬于自己早已开始营建的昭陵，明确表达了“生死同穴”的意愿。这不仅是夫妻情深的体现，更是一种强烈的政治姿态，向天下宣告他与独孤氏，以及与以独孤氏为代表的、被宇文护打压的关陇元勋势力，是不可分割的命运共同体。
独孤皇后的葬礼，在一片肃杀的气氛中进行。宇文护及其党羽的冷漠，与宇文毓及部分同情皇帝的臣子的悲愤，形成了鲜明的对比。她的早逝，成为了北周皇权在权臣压制下悲惨处境的最生动注脚。
对比其七妹独孤伽罗的未来，更显独孤皇后命运的悲剧性。伽罗后来辅佐杨坚代周建隋，开创“开皇之治”，与丈夫并称“二圣”，享尽尊荣，其家族也达到鼎盛。而作为长女的她，却如同一支在风雨之夜短暂绽放的昙花，见证并亲身承受了北周初创期最黑暗的权臣之祸，用自己短暂的一生，为家族的延续与未来的辉煌，默默承担了最初的、也是最沉重的代价。她看到了乱世的残酷，感受到了爱情的温暖，却最终未能等来云开雾散、天下安宁的那一天。她的故事，随着棺椁落入昭陵的幽深地宫，暂告一段落，只留给历史一个凄美而苍凉的背影。