1864年1月，洪秀全诏陈得才、魏宣武等勤王。魏宣武仍然以关保部屯兵毫州、商城，又令古大力军屯巴州、汉中、平凉、固原等处，以防平定李永和与蓝朝鼎起义，在大渡河剿灭太平军石达开部的督办四川军务骆秉章部队及主持陕西军务的多隆阿。1864年(同治三年)张保山改名朱明月，诡称崇祯十二世孙，称朱王，以刘义顺为大丞相，在城头盖、觉林寺建立政权，魏宣武派人至贺。
得知天京被围的消息后，陈得才立即部署军队，并且联合捻军，迅速离开陕西，向天京进发，魏宣武资助其军粮二十万担、火药10万斤，把军中所有鸟枪、洋庄炮、劈山炮收集起来赠与陈得才，送其出境。蓝朝柱也不愿随陈得才出征，仍驻盩厔。这年二月，陈得才率军进入河南，并在四月入湖北境内，他们打算顺江而下，“绕豫、楚，以扰皖军后路，而解金陵之围”。由于这支太平军人数众多，“其众数十万，蔓延数百里，逆氛颇炽”，所以引起了清朝方面的高度紧张。
清朝朝廷连下六道旨意，让李鸿章由上海赶赴天京，协助曾国荃迅速攻克天京。与此同时，清朝还抽调各地的军队，堵截陈得才大军。1864年4月，陈得才与清军在黄安、麻城、蕲水（今浠水）一带激战，是年六月十七日，天京陷落。陈得才等仍锐意东进。七月三十日，围攻鄂、皖交界之英山。九月初五日，陈得才、赖文光、马融和等败清军于蕲水附近。九月底，清军僧格林沁部前来，太平军屡遭挫败。于是赖文光与捻军任柱等东趋皖北太湖，陈得才则率军疾攻霍山，当时扶王所部虽有二十余万众，但因缺乏训练，再加上远道饥疲，故战斗力大受影响当张宗禹于同治三年九月下旬，与太平军在黑石渡取得会师之际，清军已经完成对太平军、捻军的包围：西北是张曜、张得胜，东有英翰、郭宝昌，南有僧格林沁。太平军和捻军共有约15万人被困在黑石渡——钓鱼台——道士冲——漫水河这一线，约50公里地带。同年10月6日，清军发起全面攻击，战斗颇为激烈，双方死伤约在数万人。清军意识到太平军战斗力还强，强攻恶战要付出极大的代价，还不一定能取胜。遂放弃速战速决，加紧围困，让其饿毙。太平军自8月底进入皖西，未夺得清军据点城市，将士处在半饥饿中，复又被围困在这一狭窄地带，长期无粮无援，军心势必动摇。在清军的引诱下，11月2日，防御西县的张宗禹部汪世弟部首先向诸佛庵张得胜投降；守在东线黑石渡的太平军马融和被汪世弟割断与后方联系，遂降清军英翰、郭宝昌；驻守漫水河的祜王蓝成春被部下甘怀德、温其玉等缚送僧格林沁乞降，启王梁成富远走甘肃，骁勇的张宗禹也不敢恋战，由钓鱼台疾驰道士冲与赖文光会合，率领残部5000余人突围至燕子河，经转道千箩畈（今前畈附近）越马鬃去商城边境。面对全线崩溃，陈得才在长山冲战况危急时，宁死不降，仰药自尽。
陈得才走后，多隆阿进攻盩厔，1864年3月30日，多隆阿赤膊上阵击鼓督战，再次强攻，他头部被起义军鸟枪击中。次日城破，蓝朝柱退向汉阴途中战死，多隆阿因伤重不治于5月18日丧命。
鉴于多隆阿已死，陕西暂时安定，1864年10月15日，魏宣武令关保相机夺取颍州府和六安州。1864年11月关保侦知自陈得才大军败亡，僧格林沁带各路清军追张宗禹、赖文光入山东，六安知州何家聪、粮台道曾广翼修东城三十余丈、北门城十丈、西城二十丈后，清军自认为六安州固若金汤，便抽调六安各处兵马由曾广翼带领解送六安各富商大户捐纳粮饷以助湘军，六安州兵力空虚，便密令第二旅旅帅鲁能达带该旅第一卒及旅直属探子营从商城县悄悄进至金家寨，用探子营官兵在六安州流波天道教徒配合下混入流波镇境内的\"靖平关\"和\"永平关\" ，然后全卒半夜摸上两关，里应外合，夺取关隘，探子营换上两关练勇号服，飞速到达流波镇，袭破了镇子，然后第二旅全军由商城经流波镇急攻六安州各门。六安知州何家聪猝不及防，城内兵少官多，顾得了东顾不了西，很快便被太平军第二旅攻破北门，占了六安州城，又分兵夺取了霍山、英山两县及县辖各乡、村，建立各级行政机构，分配土地，打击地主团练。鉴于六安一带千里荒凉，瘟疫横行，清军又令当地“江、吕、王、章\"四大家族不得为太平军提供粮食物资，实施“坚壁清野”，当地无粮可征，百姓生活十分困苦，太平军从河南运粮到六安州救灾，并将“江、吕、王、章\"四大家族土地全部收入圣库，然后分与百姓，以办团练助清妖的罪名，解除四大家族所办团练武装，将其家产全部充入圣库，六安乃克。